星形胶质细胞：大脑真正的幕后主管

荧光染料显示出的钙离子波在星形胶质细胞层上荡漾，表明这些细胞正在积极地传递信号。较暖的颜色代表较高的钙浓度。该视频相较于原始视频进行了加速。在获得创作者同意的情况下，使用人工智能提高了其分辨率。R. Douglas Fields/NHIH

人类的大脑是一个由数十亿个神经元组成的庞大网络。通过交换信号来相互抑制或激发，它们产生出每秒高达1000次在整个大脑中荡漾的模式。一个多世纪以来，这种令人眼花缭乱的复杂神经元代码一直被认为是感知、思维、情绪、行为以及相关健康状况的唯一主宰。如果你想了解大脑，你就会转向对神经元的研究：即神经科学。

但是，近期来自多个实验室的研究成果（于2025年在《科学》（Science）杂志上作为三篇论文发表）提供了迄今为止最强有力的证据，表明狭隘地关注神经元对于理解大脑的运作方式是远远不够的。在小鼠、斑马鱼和果蝇身上进行的实验表明，被称为星形胶质细胞（astrocytes）的大型脑细胞起着“主管”的作用。星形胶质细胞曾被认为仅仅是神经元的辅助细胞，但现在人们认为它们有助于微调大脑回路，从而控制整体的大脑状态或情绪——例如，我们的警觉度、焦虑感或冷漠感。

在大脑的许多区域，星形胶质细胞的数量超过了神经元，它们具有复杂多样的形状，有时甚至带有卷须，可以包裹数十万甚至数百万个突触（神经元交换分子信号的连接处）。这种解剖学上的排列使得星形胶质细胞处于影响信息流的绝佳位置，尽管它们是否或如何改变突触的活动长期以来一直存在争议，部分原因是潜在相互作用的机制尚未被完全理解。新的研究揭示了星形胶质细胞如何调节突触间的“对话”，这使得星形胶质细胞的影响变得不容忽视。

“我们生活在连接组学（connectomics）的时代，每个人都喜欢说，如果你了解了（神经元之间的）连接，我们就能了解大脑是如何工作的。但事实并非如此，”马克·弗里曼 (Marc Freeman) 说，他是俄勒冈健康与科学大学独立神经科学研究中心 Vollum 研究所的主任，也是其中一项新研究的负责人。“在（神经元）连通性发生零改变的情况下，你可以让神经元的放电模式发生巨大的改变。”

星形胶质细胞不参与神经元在突触处典型的快速连续信号传递。相反，它们监测并微调更高层级的网络活动，通过调高或调低其活性来维持或切换大脑的整体状态。这种被称为神经调控（neuromodulation）的功能可能会导致动物的大脑在截然不同的状态之间切换，例如，其中一篇新论文显示，它们能够评估某项行动何时是徒劳的，并促使动物放弃。

神经调控对于将大脑的活动水平保持在功能范围内、防止其变成直线（脑死亡状态）或爆发癫痫来说是必不可少的。“如果没有我们称之为神经调控物质（介导这些调节的分子）的持续微调，任何神经回路都根本无法工作，”斯坦福大学神经科学名誉教授 斯蒂芬·史密斯 (Stephen Smith) 说。他在20世纪80年代末和90年代初进行了星形胶质细胞信号传导的开创性实验，但他没有参与这项新研究。

多年以来，人们一直认为这种微调是由神经元自身进行的。虽然之前的工作已经表明星形胶质细胞参与了一些细胞信号传导，但最新的实验使用了“先进的技术来真正精准定位，并毫无疑问地证实了星形胶质细胞在大脑的神经调控中发挥着关键作用，”美国国立卫生研究院的名誉神经科学家 道格拉斯·菲尔兹 (Douglas Fields) 说，他也没有参与这项新研究。

扮演着这种角色的星形胶质细胞可能是睡眠或精神疾病的主要参与者，这些疾病会广泛地扰乱大脑的状态。“我们必须思考这对神经精神疾病意味着什么，”弗里曼说。

一颗新星的诞生

星形胶质细胞是胶质细胞（glial cell）的一种，这是一类覆盖大脑的非神经元神经系统细胞，像包装用的泡沫颗粒一样填充在神经元之间的空隙里。“glia”在希腊语中是“胶水”的意思，这个名字反映了18世纪中期的观点，即这些细胞的作用仅仅是把大脑粘合在一起。

到了20世纪50年代，研究人员认识到星形胶质细胞的作用远不止于此。在实验中，这些细胞会吸收多余的神经递质，缓冲钾离子，并分泌神经元提供能量所需的物质。就像细胞层面的炼金术士一样，星形胶质细胞似乎在监测和调节着大脑这锅“肉汤”，为神经元保持有利的条件。但是，直到20世纪80年代末，当史密斯在耶鲁大学的神经科学实验室里制造出一台新型显微镜时，科学家们才不再认为它们仅仅是相对被动的调节者。

神经科学家斯蒂芬·史密斯（图中与哈瓦那犬 Banjo 合影）在20世纪80年代末制造了一台显微镜，推动了对星形胶质细胞信号传导的开创性研究。Lyn Flaim Healy

史密斯的新型数字视频荧光显微镜被设计用来使用荧光拍摄神经元活动的录像。当神经元放电时，钙离子会涌入细胞。因此，研究人员在脑细胞中放入了荧光传感器，当遇到钙离子时就会发光。显微镜可以探测到光线在空间和时间上的忽明忽暗，从而揭示细胞的放电模式。“我们当时拥有的可能是最先进、最灵敏、最酷的设备，”史密斯说。

1989年的一天，史密斯的研究生 史蒂夫·芬克拜纳 (Steve Finkbeiner) （现为旧金山非营利机构格莱斯顿研究所的神经学家）正在使用该显微镜探索神经递质谷氨酸（大脑中大多数神经元用来交流的分子）的潜在毒性作用。芬克拜纳对星形胶质细胞并不感兴趣，但因为它们有助于维持神经元的存活，所以他把它们放入了细胞培养物中。然后，他加入了谷氨酸。

“他突然从显微镜设备那边大喊大叫起来：‘嘿，老板，快过来！你一定得看看这个！’”史密斯回忆道。“它们（星形胶质细胞）完全疯了。”荧光在星形胶质细胞层上如波浪般荡漾，从一个细胞跳跃到下一个细胞。这些钙离子波显示出了协同活动，就好像星形胶质细胞正在相互交流一样。而且因为这些细胞对谷氨酸有反应，这合乎逻辑地意味着它们也会对神经元有反应。在他们描述这项实验的1990年论文中，研究人员大胆地提出“星形胶质细胞网络可能构成了大脑内的一个长距离信号系统。”其他团队很快表明，在培养皿、脑切片甚至麻醉动物体内的星形胶质细胞都会对各种神经递质产生反应。

这段拍摄于1989年的视频震撼了神经科学界。荧光显示出了钙离子波从一个星形胶质细胞跳跃到下一个，以此来响应许多神经元用于交流的分子——谷氨酸。谷氨酸在0秒时被加入。Stephen J Smith

当时的许多神经科学家将星形胶质细胞新发现的特性等同于神经元的特性，但回想起来，它们之间的差异似乎是显而易见的。首先，星形胶质细胞占据着相对庞大的区域：单个星形胶质细胞覆盖了广阔的组织，在人类大脑中可触及多达200万个突触。星形胶质细胞工作的时间尺度比神经元长。它们的钙离子波在几秒到几分钟的时间内传播——这比神经元沿着轴突传播信号并释放神经递质所需的几毫秒要长得多。

为了研究这种关于星形胶质细胞的惊人新观点与行为有何关联，研究小组转向了动物模型。研究人员试图通过感觉刺激的狂轰滥炸（比如用光照射小鼠的眼睛或触摸它们的胡须）来激活实验室小鼠体内的星形胶质细胞；他们在荧光显微镜下透过颅骨窗口观察反应。有时细胞会有反应，有时则没有。然后，在2013年和2014年，两个独立的研究团队报告了一种万无一失地引起星形胶质细胞注意的方法：他们用一股气流出其不意地吹向小鼠，或者突然开启它们脚下的跑步机，从而让小鼠受惊。惊跳反射（startle response）在很大程度上是一种无意识的防御机制，也是大脑状态的突然切换，这在整个动物界都很普遍。

当脊椎动物受惊时，脑干中被称为蓝斑核（locus coeruleus）区域的神经元会释放去甲肾上腺素（norepinephrine）——这是一种与唤醒相关的神经调控物质，它沿着呈扇形散布于整个大脑的神经纤维释放。与神经递质发送特定信息不同，神经调控物质就像收音机上的旋钮一样，将大脑的活动调高或调低，并改变大脑的整体状态。研究表明，去甲肾上腺素是引发星形胶质细胞波的触发器，这暗示星形胶质细胞在某种程度上参与了神经调控。

一只大鼠的单颗星形胶质细胞在专门的纳米线结构上展开。在其原生环境中，该细胞会包裹数十万个突触，使其能够监测和调整神经元信号传导。约翰斯·霍普金斯大学 (Johns Hopkins University)

尽管如此，关于星形胶质细胞信号传导仍有许多未解之谜。人们知道这些细胞有去甲肾上腺素受体，但没人知道去甲肾上腺素的结合是如何导致钙离子波的。此外，这些波向下游神经元发送了什么信号的问题也依然存在。一些研究人员认为星形胶质细胞产生了它们自己的“胶质递质（gliotransmitter）”分子来作用于神经元，但另一些人对这种观点提出了质疑。在各类会议上，研究人员就星形胶质细胞在多大程度上塑造了（甚至是究竟有没有塑造）大脑中的信息流，展开了激烈而高声的辩论。

弗里曼实验室的一名学生 马志国 (Zhiguo Ma) （当时在马萨诸塞大学医学院），试图在果蝇的大脑中解决这个问题。“千万别去搞，”弗里曼回忆当时警告他说，“这太乱了。”但马志国迎难而上。他通过突然把果蝇翻转过来，在果蝇身上复制了惊跳反射。使用精密的分子生物学工具，他追踪了这种化学接力：果蝇版本的去甲肾上腺素通过打开细胞膜上的通道来激活星形胶质细胞，导致释放出一种胶质递质——很可能是腺苷（adenosine）——从而抑制了神经元的信号传导。描述这种神经元与星形胶质细胞间的相互作用至关重要，“因为它们代表了一种控制大脑功能的可能极其广泛的机制，”弗里曼的团队在2016年写在《自然》（Nature）杂志上的话。

对一些人来说，这项实验提供了第一个证据，证明星形胶质细胞是神经回路不可或缺的一部分。但仅凭一篇关于果蝇的论文还不足以动摇持怀疑态度的人。将近十年后，在一种脊椎动物身上发现的极其相似的惊人结果，最终将打破天平的平衡。

何时放弃

尽管我们通常不这样认为，但“放弃”这一行为其实反映了大脑活动的一种突然转变。它代表了心理状态从希望到绝望的改变，就像受到惊吓一样，对行为有着深远的影响。由神经科学家 米莎·阿伦斯 (Misha Ahrens) 领导的研究人员在研究是什么导致斑马鱼幼鱼放弃时，发现星形胶质细胞是如何介导这种突然的情绪改变的。

米莎·阿伦斯证明了星形胶质细胞调节着大脑状态从希望到绝望的转换——具体来说，就是徒劳努力后陷入的放弃状态。© HHMI，照片由 Toby Hayman 拍摄

斑马鱼放弃时是什么样子呢？在野外，如果斑马鱼想在流动的水中停留在原处，它会逆流游动。在位于弗吉尼亚州的霍华德·休斯医学研究所（HHMI）珍利亚研究区（Janelia Research Campus）的实验室里，阿伦斯的团队利用虚拟现实技术在斑马鱼水箱中创建了一个水流模拟，这样无论鱼游得多拼命，它都会认为自己正在向后滑。起初鱼会游得更用力，但大约20秒后，它通常就会放弃。过一小会儿，它又会再次尝试。

在此期间，研究人员使用先进的全脑成像技术监测了斑马鱼大脑中的神经元和星形胶质细胞。当鱼徒劳地对抗水流时，释放去甲肾上腺素的神经元发生放电；作为响应，钙离子在星形胶质细胞中积聚。这种积聚与鱼对抗水流的尝试次数平行，仿佛星形胶质细胞正在记录次数——直到某个时刻，它们发出停止的信号，斑马鱼就放弃了。

当阿伦斯的团队使用激光使星形胶质细胞失效时，鱼就再也没有停止游动过。而如果人工激活星形胶质细胞，鱼就会立刻停止游动。“这是首次证明星形胶质细胞在行为状态转换中发挥作用，”阿伦斯说。

在2025年随后发表的一篇《科学》论文中，研究人员揭示了星形胶质细胞是如何引起这些行为改变的。利用各种分子的荧光传感器，他们发现当星形胶质细胞中积聚了足够的钙时，它们就会释放能量分子 ATP（三磷酸腺苷的简称）。在细胞外，ATP被转化为腺苷，而腺苷会作用于神经元——在这种情况下，它会激发抑制游动的神经元，并压制负责游动的神经元。这个反应序列呼应了马志国和弗里曼在果蝇身上观察到的现象。

很长一段时间以来，星形胶质细胞（如图在这张人体组织的荧光显微照片中所示）仅仅被认为是对极其重要的神经元的辅助和支撑。这些新实验详细地揭示了该细胞对大脑神经元信号传导的影响。Science Source

根据华盛顿大学医学院的 托马斯·帕普安 (Thomas Papouin) 领导并发表在同一期《科学》杂志上的一项研究，同样的分子事件链也出现在了小鼠的大脑中。帕普安的团队一直在研究改变神经元之间通信的突触变化，这是一种构成思想和行为持续转变基础的神经可塑性形式。去甲肾上腺素被认为是通过直接作用于神经元来产生这些转变的。但让帕普安惊讶的是，即使去除了神经元上的受体，去甲肾上腺素的效用依然明显。这一过程仅仅依赖于星形胶质细胞。

“我们确实曾预想，去甲肾上腺素对突触的影响在很大程度上是由星形胶质细胞介导的，”帕普安说。“但我们完全没料到会是全部！”

在果蝇、斑马鱼和小鼠这些迥然不同的物种中发现平行的分子途径，指向了“一种星形胶质细胞可以深刻影响神经回路的进化上保守的方式，”弗里曼说。

这一结果表明，以往关于神经调控的理论存在着巨大的漏洞。“在过去，神经科学家研究神经调控物质，并且知道它们在调节神经回路功能中很重要，但他们的思想中、图表中、模型中，除了神经元之外什么都没有，”菲尔兹说。“现在我们发现，他们漏掉了故事中的一大截。”

托马斯·帕普安发现，一种构成思想和行为转变基础的神经可塑性完全是由星形胶质细胞介导的，且根本不需要神经元的参与。图片由 Thomas Papouin 提供

弗里曼团队对果蝇的研究为脊椎动物研究的下一步指明了方向；在同一期《科学》杂志上，该小组报告称，去甲肾上腺素会改变星形胶质细胞响应神经元输入的方式。弗里曼的博士后凯文·古滕普兰 (Kevin Guttenplan) 将被解剖的果蝇大脑浸泡在果蝇版本的去甲肾上腺素中。“突然间，星形胶质细胞从对其他神经递质毫无反应，变成了对所有的神经递质都有反应，”古滕普兰说。果蝇体内的去甲肾上腺素及其类似物似乎能让星形胶质细胞“听到”神经元的分子信息，进而调控它们的活动。

这种动态机制有助于解释星形胶质细胞为何能迅速将大脑从一种状态切换到另一种状态。“如果去甲肾上腺素水平很低，意味着唤醒程度很低，那么星形胶质细胞根本不怎么倾听其他突触的声音，”弗里曼说。“但只要你一唤醒动物，周围有了去甲肾上腺素，星形胶质细胞现在就能倾听到每一个突触的声音，然后它们能回过头来根据这些信息改变神经元的放电方式。”

这些结果揭示了大脑处理信息方式的新一层复杂性，古滕普兰说。“在已经极其复杂的连接体（神经网络）之上，你还拥有着完全不同的一整层调控机制。”

情绪测量仪

尽管星形胶质细胞信号传导机制的细节正逐渐变得清晰，但它们仍然落后于人们对神经传递的了解。“这是一个令人激动的时代，”哈佛医学院的学生、斑马鱼论文的第一作者 亚历克斯·陈 (Alex Chen) 说。“对于星形胶质细胞领域而言，至少在概念层面上，我们并没有比人们在20世纪50年代现代神经科学诞生之初对神经元的了解领先太多。”

通过对斑马鱼的研究，Alex Chen 观察到了已知首个由星形胶质细胞介导的大脑状态快速转换的实例。图片由 Harvard_MCB 提供

与此同时，研究人员正把焦点对准星形胶质细胞所介导的关键大脑功能。一些研究表明，星形胶质细胞随时间累积信息的能力（正如在斑马鱼游泳尝试中发生的那样）延伸到了睡眠-觉醒周期。星形胶质细胞似乎能够持续追踪人们一天中不断增加的睡眠欠债，很可能是通过钙的积聚来实现的，并分泌出诱导睡眠的分子来改变大脑的活动。

“我们看到星形胶质细胞参与了与状态大转换相关的行为——比如睡眠、饥饿、唤醒——在这些行为中，你需要非常广大区域内多种类型的回路被打开和关闭，尤其是在较慢的时间尺度上，”古滕普兰说。

这些行为可能反映了心理健康状况。去年，研究人员揭示了一种神经元-星形胶质细胞的脑回路，它由压力触发并在小鼠体内产生类似抑郁的行为。有些心理健康障碍有可能就是星形胶质细胞信号传导的障碍。阿伦斯说，人们情绪的改变相对缓慢，这一过程部分是由神经调控物质驱动的。星形胶质细胞在神经调控中的作用预示着它们有望成为药物的靶点。

“神经科学近一个世纪以来只关心神经元，但我们至今还没有一种脑部疾病的治愈方法，”帕普安说。要改变这一现状，他认为就是要接受像星形胶质细胞这样的非神经元细胞的存在和影响，并将它们纳入模型和实验之中。

但大多数神经科学家还没领会到这一点，弗里曼说。“现在正在进行大脑回路实验的人里，有99%甚至都没有想过星形胶质细胞可能在做什么。而它对该回路功能的运作方式可能有着极其深远的影响。”