进化的盾牌：人类免疫系统如何从细菌与病毒的远古战争中借用武器

细菌与病毒之间的战斗书写了宿主与病原体之间的“交战规则”——尽管经过了数十亿年的进化距离，我们更先进的免疫系统仍在使用这些规则。

进化军备竞赛——即两个物种相互对抗，为了占据上风而不断进化出新的或更先进的武器——在自然界中无处不在。其中最古老、最激烈的战斗之一，已经在细菌与感染它们的病毒之间进行了数十亿年。这场不断升级的战争筛选出了能够设计出入侵细菌细胞新方法的噬菌体病毒，反过来也筛选出了能够设计出抵御噬菌体新方法的细菌。为了智胜对方，每个物种都会尝试任何手段以保持领先一步。

近年来，研究人员发现了一个令人惊讶的事实：细菌用来防御噬菌体的某些机制，竟然几乎原封不动地存在于我们自己的细胞中。根据过去十年间数十项发现，细胞与病毒之间的交战规则在数十亿年前就已写就，并且在很大程度上仍然定义着我们的先天免疫系统（机体对感染的第一反应者）在今天如何防御病毒和细菌。

“看到宿主与病毒互动的规则在数十亿年间保持不变，这是一件很难让人消化的事情，”哈佛医学院的微生物学家菲利普·克兰祖斯（Philip Kranzusch）说道。他是最早发现人类免疫系统的关键组件也存在于细菌中的研究人员之一。

他表示，与我们这种长寿的多细胞真核生物相比，病毒的进化速度快得“令人疯狂”。诚然，为了跟上微生物进化的快速步伐，动物进化出了针对性的防御措施，例如能够适应入侵新病毒的抗体。然而，奇怪的是，我们的前线免疫防御似乎与细菌共享了许多抗病毒工具。“为什么这些规则会如此固定？”克兰祖斯质疑道。

最近的两波发现浪潮打破了该领域的僵局。首先，在 2018 年，研究人员报告了多种新型细菌抗病毒防御系统，目前这类系统的数量已达数百种。第二波浪潮始于 2019 年 左右，研究表明其中一些细菌机制也存在于植物和动物细胞（包括我们人类）中，且它们的工作方式与那些远古祖先完全相同。

哈佛医学院的微生物学家菲利普·克兰祖斯是最早发现人类免疫关键组件也存在于细菌中的研究人员之一。由 Philip J. Kranzusch 提供

“这两件事结合在一起，真正让该领域发生了爆炸式增长：发现了大量新的噬菌体防御系统，而且，嘿，这些系统与人类免疫直接相关且具有机制上的参考意义，能告诉我们关于人类免疫的信息，”克兰祖斯说道。他因在该领域的贡献，将于 2026 年 4 月 26 日在第 163 届年会上被授予美国国家科学院分子生物学奖。

这些发现以及随之而来的其他 发现 揭示 了人类先天免疫的一片未知领域——这可能会带来新的医疗手段和生物技术工具，就像细菌免疫系统 CRISPR-Cas 的发现使基因组编辑成为可能一样。

“有很多工作要做，而且做这些工作非常重要，”克兰祖斯说，“这也是为什么这么多实验室都投入其中的原因。”

防御岛

直到过去十年，生物学家还只知道细菌防御病毒的两种方式。在 20 世纪 50 年代，他们发现了限制性修饰酶（restriction-modification enzymes），这是一种细菌蛋白质，可以在特定序列处切断入侵病毒的 DNA。这些酶最终成了实验室的“苦力”，推动了基因工程的革命。随后，在 21 世纪初，研究人员描述了 CRISPR 系统，它也能识别并切断特定的 DNA 序列，目前被广泛用于基因组编辑。

在 CRISPR 被发现的前后，微生物免疫学家罗特姆·索雷克（Rotem Sorek）正在劳伦斯伯克利国家实验室做博士后，从事细菌基因组研究。“我当时立即觉得，那是我碰巧遇到的生物学中最有趣的事情之一，”他回忆道。然而，他也意识到大多数细菌并没有 CRISPR。在这种情况下，他想知道，它们是如何对抗噬菌体的？

由于限制性修饰酶和 CRISPR 都带来了重要的生物技术工具，“我想，如果我们发现更多的免疫机制，它可能会很有用，”索雷克说。“这就是动力的源头。”

几年后，在以色列魏茨曼科学研究所建立了自己的实验室后，索雷克及其团队观察到，包括限制性修饰酶和 CRISPR 阵列在内的大型免疫基因群，往往聚集在细菌基因组的同一区域。他和其他实验室观察到，在这些“防御岛”（defense islands）或“基因组岛”（genomic islands）中，功能未知的基因可能代表了新型的抗噬菌体机制。

魏茨曼科学研究所的微生物免疫学家罗特姆·索雷克率先采用了一种通过研究细菌免疫系统来预测人类和其他真核生物中未知机制的方法。James Mollison

为了弄清楚这一点，索雷克的团队开发了一套计算流程来发现更多的防御岛。随后，他在实验中让每一个预测的防御系统与各种噬菌体对抗，在培养皿中上演“细菌对战噬菌体”的决斗。2018 年，他的团队证明，这些防御岛中的许多未知基因确实发挥了多种抗噬菌体防御系统的功能。

通过这种“计算预测结合实验筛选”的方法，几个研究小组发现了数百个新的先天免疫系统。克兰祖斯将此形容为一场“噬菌体防御的爆炸”。（就在本月，即 2026 年 4 月，两个研究小组利用机器学习 识别出了数十万个候选抗噬菌体防御系统，并且已经验证了其中的数十个。）

“这非常令人兴奋，因为它表明存在一片没人知道的新型防御系统的宏大景观，”斯坦福大学的计算生物学家高岩（Alex Gao）说道。他在数千个预测的细菌防御系统中，已经通过实验证实了 29 个具有抗噬菌体活性。“它就隐藏在这庞大的数据桶中，就在我们的鼻子底下。”

很快，人类先天免疫中一条关键通路的发现，将与这场噬菌体防御机制的爆炸式发现相撞，揭示出植物和动物免疫中一片广阔且未被开发的领域。

STING 循环

细胞如何判断自己被病毒入侵了？一个迹象是细胞质中出现了不该出现的 DNA——这是感染或严重压力的信号。

2013 年，德克萨斯大学西南医学中心的生物化学家陈志坚（James Chen）及其团队发现了人类细胞在检测到这种位置错误的 DNA 时，是如何产生先天免疫反应的。当 cGAS 酶感知到细胞质中的 DNA 时，它会产生一种名为环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的二级分子。随后，cGAMP 激活 STING 蛋白，触发信号级联反应，最终开启免疫基因。这些免疫基因引发炎症反应——这是对抗入侵者的第一道防线。

Mark Belan/《量子杂志》

STING 蛋白及其激活炎症的下游过程早在 2008 年就被描述过，但当时没人知道 STING 是如何被激活的。陈志坚的工作——描述了一种名为 cGAS-STING 的新型人类先天免疫通路——填补了这一空白。2024 年，陈志坚因这一突破获得了拉斯克奖。

“陈志坚的论文非常精彩——堪称即时经典，”克兰祖斯说。“它让其他一切都变得合理了。”

几乎是所有事情。唯一不太合理的一点是，这种至关重要的 cGAS-STING 机制是如何在人类中进化出来的。克兰祖斯说：“很难理解这是如何产生的。”

为了挖掘其进化史，他寻找其他物种中产生 cGAMP 的蛋白质。当他找到一个——由哈佛医学院 John Mekalanos 实验室在 2012 年描述的一种能制造 cGAMP 的细菌酶时，当时在加州大学伯克利分校做博士后的克兰祖斯开始着手研究其分子结构。

这种细菌蛋白与人类 cGAS 并不共享 DNA 序列。因此，当他发现这两种蛋白质在形状和结构上几乎完全相同时，他感到巨大的惊喜。“我永远记得那一天，”他回忆道，“因为我冲进导师的办公室，喊道：‘你绝对不会相信这个。’”

2016 年，当克兰祖斯在哈佛医学院建立自己的实验室时，他与 Mekalanos，以及博士后 Aaron Whiteley 和 Ben Morehouse 继续寻找。他们对多种细菌 cGAS 样酶（均能产生 cGAMP 或相关的二核苷酸信号）进行了精细的结构分析，结果表明这些酶看起来也和人类 cGAS 一模一样。他们于 2019 2020 以及 年发表了一系列研究成果。

这些发现令人惊叹。经过数十亿年的进化，人类 cGAS 及其细菌等价物在 DNA 层面甚至氨基酸序列层面都没有明显的亲缘关系。目前在科罗拉多大学博尔德分校领导自己实验室的 Whiteley 表示，在长达 300 个氨基酸的序列中，细菌和人类 cGAS 蛋白只共享五六个氨基酸。然而，产生二核苷酸 cGAMP 信号的蛋白质部分的形状，在这段漫长的岁月里在结构上一直保持不变。

值得注意的是，STING 蛋白的核心结构（上方，蛋白质图示）在不同生物体中均保持了结构上的守恒，尽管其底层的基因序列差异巨大。蛋白质的某些部分（下方，虚线框）在数十亿年间发生了变化。

由 Philip Kranzusch 提供；Nature 586, 429-433 (2020)

“结构是功能的关键，”Whiteley 说。“蛋白质的结构不能变，但它可以改变序列，以试图瓦解病毒对抗系统的各种手段。”

结构相似性的发现已足够令人震惊。但是，这些细菌酶是否像人类 cGAS 一样防御外源病毒呢？答案是肯定的。同年，索雷克的团队证明，细菌 cGAS 酶确实发挥了抗噬菌体防御的作用。

两个团队最终在细菌中也发现了 STING。当他们确认细菌 STING 在免疫防御中的功能与人类 STING 非常相似时，“所有的点真正开始连接起来了，”克兰祖斯说。“于是我们掌握了一切。”

这项工作最难的部分既不是解析蛋白质结构，也不是测试其功能。“该领域的教条是免疫蛋白不应该是古老的。这才是克服 cGAS-STING 通路认知障碍真正困难的地方，”克兰祖斯说。

“我们知道它是保守的，它发挥着同样的功能，并且在数十亿年的进化中被维持了下来，”他继续说道。“随着数据变得势不可挡，这打破了该领域各种其他发现的障碍。”

角色阵容

自从发现细菌和人类 cGAS-STING 之间的神秘对应关系以来，对细菌防御岛的计算分析已经预测了数百种不同的先天免疫机制。其中一些机制通过切割病毒 DNA 或 RNA 转录本残害病毒；另一些则终止新病毒 DNA 的复制。2011 年发表了关于防御岛奠基性论文的美国国家卫生研究院进化生物学家尤金·库宁（Eugene Koonin）表示：“这些防御系统中有相当一部分是‘自杀性’的。”也就是说，它们会导致细胞自毁，从而防止病毒在种群中进一步传播。

但在数十亿年的时间里，噬菌体也进化出了精妙的对策来逃避这些防御。例如，针对细菌的 cGAS-STING，噬菌体会部署一些分子，像海绵一样吸走连接传感器（cGAS）和效应器（STING）的环二核苷酸信号（cGAMP）。这有效地短路并瓦解了防御。

为了反击，细菌进化出了一种名为 Panoptes 的机制（由 Whiteley、Morehouse 及其同事于 2025 年首次描述），它会不断产生与 cGAS 产生的一样但不完全相同的 cGAMP 信号。入侵的噬菌体会吸走这些 cGAMP “诱饵”，从而让真实的信号到达其目标（STING）并触发细胞自毁。

这种诡计之所以奏效，是因为 cGAS 和 Panoptes 的二核苷酸差异大到足以让细胞区分它们，又相似到足以让噬菌体无法分辨。这是一种危险的平衡——很可能经常发生“误火”。

“这就是细菌的神奇之处，”Whiteley 说。“它们复制得如此之快，以至于它们可以尝试大量行不通的方法，以找到极少数行得通的方法。”

另一个引人注目的攻防博弈例子存在于一种消耗 NAD（一种必需辅助因子）的细菌防御机制中。NAD 是一种电子载体，每一秒钟都在润滑细胞内数百万个生化反应的轮子。通过迅速摧毁细胞内所有的 NAD，细菌使生化反应陷入停顿，从而阻止病毒复制。索雷克的团队发现，噬菌体也不甘示弱，已经进化出了重组 NAD 的方法来逃避这种细菌防御。

还有 viperin，这是一种人类蛋白质，能制造经过修饰的核苷酸，从而迅速终止病毒复制；其作用机制已于 2018 年被破解。不久之后，当时在索雷克实验室做博士后、现领导巴黎巴斯德研究所研究小组的 Aude Bernheim 在细菌中发现了 viperin 的同源物。她还证明它们的工作方式与人类 viperin 相同。

Gasdermins（消皮素）是存在于细胞溶质中的免疫蛋白，当探测到感染时，它会通过在细胞膜上穿孔来杀死细胞。2015 年描述了 人类中 gasdermins 的机制。2022 年，曾在索雷克实验室受训并现领导魏茨曼研究所研究小组的 Tanita Wein 发现，gasdermins 在细菌中的工作方式与在人类中完全相同。

研究人员最初通过将人类免疫的既有知识映射到细菌基因组上，在该领域取得了进展。现在他们正在反其道而行之：调查这数百个新的细菌免疫系统是否可以用来预测人类和其他真核生物中仍未知的机制。

这种预测框架已经开花结果。例如，索雷克的团队发现了一种细菌蛋白质，它在感知感染后会消耗细胞内的 ATP（分子能量），从而阻止病毒复制。他们后来在珊瑚和昆虫（尽管没有在人类中）的基因组中也发现了它。在活体组织中测试时，珊瑚和昆虫的蛋白质工作方式与在细菌中完全一致。

“这是一个非常重大的启示，因为在细菌中做研究比在人类中做研究容易得多，”索雷克说。“我们研究最重要的影响之一，就是这种利用细菌来研究高等生物免疫的能力。”

进化的熔炉

尽管有数百种细菌防御系统，但大多数细菌通常只有十几种。这些系统本身代价高昂，且始终存在触发意外自毁的风险，这限制了单个细菌可以拥有的系统数量。一些机制（如限制性修饰酶）很常见，而另一些则相对罕见。CRISPR 存在于约 40% 的原核生物基因组中；而 viperin 仅存在于约 0.5% 的基因组中。

原核生物中许多最常见的免疫机制并没有被真核生物继承，而一些相对罕见的机制却被继承并“发扬光大”了，库宁说。问题是：为什么？为什么我们的细胞没有 CRISPR？为什么 cGAS-STING 这种在细菌中相对罕见的免疫机制，成了我们武器库中的核心工具？

在某些情况下，真核生物可能在约 20 亿年前就获得了这些细菌防御机制，当时一个古菌细胞首次吞噬了一个细菌细胞（后者最终演化为线粒体细胞器），并播下了真核生物谱系的种子。其他机制可能是后来通过水平基因转移获得的，这是细菌常用的一种交换 DNA 片段的机制，而这在真核生物中发生的频率较低。

这种获取行为“本身并不是大问题，”库宁说。“为什么（罕见的防御）取代了最常见的原核防御——这更耐人寻味，当然，目前还不完全清楚。”

一种可能性是，在细菌中，防御通常由组织在小型阵列或操纵子（operon）中的多个遗传组件组成，它们被共同调节。限制性修饰酶、毒素-抗毒素基因、CRISPR 和 Cas、cGAS 和 STING——每个系统都是由细菌基因组中相邻的基因组成的。这使得细菌很容易共享整套工具。

但在真核生物中，由于我们基因组组织和调节的方式更为复杂，基因的操纵子组织往往会被打乱。“一旦你失去了一个操纵子，你就不太可能通过水平转移重新获得它，”库宁说。“一旦它被破坏，它实际上就消失了。”

当 Tera Levin 及其在匹兹堡大学的博士后 Edward Culbertson 对广泛真核生物中的 cGAS 和 STING 蛋白进行调查时，他们发现其中一个或另一个缺失的情况非常普遍。这就提出了一个问题：当另一半缺失时，剩下的一半在做什么？

“这些组件要么不在那里，要么没以我预期的组合形式出现——它们可能在做什么？”利文质疑道。“这是我们在该领域不断遇到的问题。”

这些组件有可能进化出了全新的功能。例如，十多年前，进化生物学家 L. Aravind 证明，一些限制性修饰酶在真核生物的表观遗传学中变成了必需的酶，它们在染色质的特定位置放置（或移除）表观遗传标记。2025 年，他的团队证明，Wnt 蛋白（动物发育中必需的信号分子）也起源于细菌的冲突系统。

通过这种方式，细菌充当了一种加速进化实验和创新的“创客空间”，产生的新事物随后播撒到整个生命界。这种播撒不仅仅发生在遥远的过去：在较近的进化时期，真核生物仍在继续向细菌和噬菌体借用、借调甚至偷窃。

几百万年前，野生果蝇 Drosophila ananassae 水平获得了一个具有切断 DNA 功能的病毒毒素基因，可能来自内共生细菌的噬菌体。2025 年，伯克利大学的生物学家 Noah Whiteman 及其团队发现，这种果蝇使用这种噬菌体毒素不是为了杀死病毒，而是为了毒杀在果蝇幼虫体内产卵的寄生蜂。令人惊讶的是，这种果蝇竟然设法驾驭了这种强大的新武器而不毒害自己的细胞。

与可以轻松与邻居交换基因并以极速进化的细菌不同，多细胞生物被困在有性生殖中——这意味着进化的步伐较慢。通过利用细菌和病毒武器的快速进化，昆虫和其他真核生物可以加速自己的进化过程，从而领先敌人一步。

“当你从另一个进化非常迅速的生物体借用一个基因时，这是一个伟大的策略，因为你借用工具的速度比你制造工具的速度快得多，”怀特曼说。

现在很清楚，细菌群落就像一个熔炉，新的分子武器在这里锻造并不断进化。这个微生物武器库包含数百种、甚至数千种不同的防御系统。

从单细胞真核生物到植物和动物，多样的真核生物谱系在进化过程中不断地从这个武器库中借用、改写并丢弃防御。在这个熔炉中，所有进化战争（微生物、动物、植物）的规则仍在继续书写。

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重要术语翻译对照表

英文术语	中文翻译	说明
Phage (Bacteriophage)	噬菌体	感染细菌的病毒。
Innate immune system	先天免疫系统	机体抵御感染的第一道非特异性防线。
Defense islands	防御岛	细菌基因组中聚集免疫基因的区域。
Restriction-modification enzymes	限制性修饰酶	识别并切断特定 DNA 序列的酶系统。
cGAS-STING pathway	cGAS-STING 通路	检测细胞质 DNA 并引发免疫反应的关键信号通路。
cGAMP (Cyclic GMP-AMP)	环鸟苷酸-腺苷酸	由 cGAS 产生的二级信使分子。
Horizontal gene transfer	水平基因转移	生物体之间（非亲代至子代）的遗传物质交换。
Operon	操纵子	由一个或多个结构基因组成的基因表达调控单位。
Secondary molecule	二级分子 / 次级分子	在信号转导中传递信息的分子。
Effector	效应器	执行最终生物学功能的分子。
Viperin	病毒抑制因子	抑制病毒复制的抗病毒蛋白。
Gasdermin	消皮素	介导细胞焦亡（细胞自毁）的蛋白质家族。
Eukaryote	真核生物	具有核膜包围细胞核的生物。
Endosymbiotic	内共生的	一个生物体生活在另一个生物体内部的共生关系。
Chromatin	染色质	细胞核内 DNA 与蛋白质结合形成的结构。