MIT新型肝组织模型助力肝病药物研发

摘要

MIT工程师开发了两种新型肝组织微生理系统模型，能够更准确复制人类肝脏的生理结构和疾病状态。这些模型通过诱导血管网络生长和免疫细胞循环，成功模拟了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的早期特征，包括胰岛素抵抗、炎症反应和单核细胞浸润等。研究人员用resmetirom药物进行测试时意外发现该药物可能诱导炎症反应，这或许能解释为何其仅对30%的患者有效。这些模型有望成为药物靶点验证和疾病机制研究的重要工具。

内容框架与概述

文章首先介绍了MASLD这一影响超过1亿美国人的肝脏疾病背景，以及当前药物治疗的局限性。MIT团队开发的新型肝组织模型是其长期研究微生理系统的一部分，旨在创建更贴近人类肝脏生物学特征的体外研究平台。

研究团队在《Nature Communications》和《Communications Biology》两篇论文中分别展示了不同层面的突破。第一个模型基于改良的LiverChip芯片，通过暴露于高浓度胰岛素、葡萄糖和脂肪酸来模拟胰岛素抵抗和脂肪堆积状态。第二个更先进的模型则通过诱导血管内皮细胞在肝组织中形成微血管网络，实现了营养物质输送和免疫细胞循环的功能。

研究人员在用resmetirom药物测试时发现了一个悖论性结果：该药物在减少肝纤维化的同时，也可能诱导炎症反应。这一发现对于理解为何该药物仅对部分患者有效提供了新的思路，也强调了疾病模型在药物研发中验证靶点和预测药效的重要价值。Griffith教授指出，开发更 sophisticated的疾病状态模型对于识别药物靶点、验证靶点有效性以及评估药物在疾病不同阶段的治疗潜力至关重要。

核心概念及解读

微生理系统：一种在芯片上构建的人体器官简化模型，用于模拟真实器官的生理功能和疾病状态，可作为动物实验的替代方案用于药物测试。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病：一种以肝脏脂肪堆积为特征的疾病，可进展为更严重的炎症性肝病MASH，目前治疗手段有限，仅有少数药物获批。

血管化肝组织模型：通过诱导血管内皮细胞在肝组织中形成微血管网络，使模型能够更真实地模拟营养物质输送和免疫细胞浸润等生理过程。

胰岛素抵抗：细胞对胰岛素的敏感性降低，是MASLD的重要病理特征之一，文章中的模型通过暴露于高浓度胰岛素来诱导这一状态。

resmetirom：一种模拟甲状腺激素作用的药物，用于治疗MASH，但研究发现其在特定条件下可能诱导炎症反应，这或许能解释其有限的临床有效性。

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